Projekte

Endolysosomale Ionenkanäle

Entwicklung neuartiger Inhibitoren lysosomaler Calciumkanäle (TPCs, TRPMLs) als wertvolle chemische Werkzeuge für die tiefgreifende Charakterisierung der Ionenkanäle, aber auch als potenzielle Leitstrukturen für die Entwicklung von Medikamenten. Dabei sind sowohl Aktivatoren als auch Inhibitoren von Interesse. Die in Hochdurchsatzscreenings großer Substanzbibliotheken gefundenen Modulatoren werden dabei durch Synthesechemie so optimiert, dass deren Aktivität und Selektivität verbessert wird. Die neuen Modulatoren werden als potenzielle Medikamente zur Behandlung von genetischen Erkrankungen (wie Mukolipidose Typ IV), viralen Erkrankungen (wie Ebola und SARS-CoV-2) und Krebs untersucht (gefördert durch die DFG).

Schlüsselpublikationen:

• Leser, C.;  Keller, M.;  Gerndt, S.;  Urban, N.;  Chen, C. C.;  Schaefer, M.;  Grimm, C.; Bracher, F., Chemical and pharmacological characterization of the TRPML calcium channel blockers ML-SI1 and ML-SI3, Eur J Med Chem 2021, 210, 112966, 10.1016/j.ejmech.2020.112966.
• Gerndt, S.;  Chen, C. C.;  Chao, Y. K.;  Yuan, Y.;  Burgstaller, S.;  Scotto Rosato, A.;  Krogsaeter, E.;  Urban, N.;  Jacob, K.;  Nguyen, O. N. P.;  Miller, M. T.;  Keller, M.;  Vollmar, A. M.;  Gudermann, T.;  Zierler, S.;  Schredelseker, J.;  Schaefer, M.;  Biel, M.;  Malli, R.;  Wahl-Schott, C.;  Bracher, F.;  Patel, S.; Grimm, C., Agonist-mediated switching of ion selectivity in TPC2 differentially promotes lysosomal function, Elife 2020, 9, 10.7554/eLife.54712.
• Plesch, E.;  Chen, C. C.;  Butz, E.;  Scotto Rosato, A.;  Krogsaeter, E. K.;  Yinan, H.;  Bartel, K.;  Keller, M.;  Robaa, D.;  Teupser, D.;  Holdt, L. M.;  Vollmar, A. M.;  Sippl, W.;  Puertollano, R.;  Medina, D.;  Biel, M.;  Wahl-Schott, C.;  Bracher, F.; Grimm, C., Selective agonist of TRPML2 reveals direct role in chemokine release from innate immune cells, Elife 2018, 7, 10.7554/eLife.39720.
• Chen, C. C.;  Keller, M.;  Hess, M.;  Schiffmann, R.;  Urban, N.;  Wolfgardt, A.;  Schaefer, M.;  Bracher, F.;  Biel, M.;  Wahl-Schott, C.; Grimm, C., A small molecule restores function to TRPML1 mutant isoforms responsible for mucolipidosis type IV, Nat Commun 2014, 5, 4681, 10.1038/ncomms5681.

SARS-CoV-2

Entwicklung und Synthese antiviraler Verbindungen gegen SARS-CoV-2 (gefördert durch die Bundesagentur für Sprunginnovationen (Sprin-D)).

Radio-Labelling

Radiomarkierungsreaktionen an SH-42, einem selektiven Inhibitor der humanen Δ²⁴-Dehydrocholesterolreduktase.

BET-Bromodomainen:

Bromodomänen sind epigenetische „Reader“, die an der Regulation der N-Acetylierung von Lysinresten in Histonen und damit an der Genregulation beteiligt sind. Bromodomän-Inhibitoren stellen potenzielle Wirkstoffe zur Behandlung verschiedener Tumore, aber auch anderer Erkrankungen dar.

Schlüsselpublikationen:

• Filippakopoulos, P.;  Picaud, S.;  Fedorov, O.;  Keller, M.;  Wrobel, M.;  Morgenstern, O.;  Bracher, F.; Knapp, S., Benzodiazepines and benzotriazepines as protein interaction inhibitors targeting bromodomains of the BET family, Bioorg Med Chem 2012, 20, 1878-86, 10.1016/j.bmc.2011.10.080.

Cholesterol-Biosynthese

Synthese von Inhibitoren der Oxidosqualencyclase, einem Enzym der Cholesterol-Biosynthese.

Schlüsselpublikationen:

• Keller, M.;  Wolfgardt, A.;  Müller, C.;  Wilcken, R.;  Bockler, F. M.;  Oliaro-Bosso, S.;  Ferrante, T.;  Balliano, G.; Bracher, F., Arylpiperidines as a new class of oxidosqualene cyclase inhibitors, Eur J Med Chem 2016, 109, 13-22, 10.1016/j.ejmech.2015.12.025.
• Lange, S.; Keller, M.;  Müller, C.;  Oliaro-Bosso, S.;  Balliano, G.; Bracher, F., Aminopropylindenes derived from Grundmann's ketone as a novel chemotype of oxidosqualene cyclase inhibitors, Eur J Med Chem 2013, 63, 758-64, 10.1016/j.ejmech.2013.03.002.